何明翰出演了个人首部电视剧《十八岁的天空》，从而正式进入演艺圈。

后出演家庭情感剧《亲情树》，之后又出演家庭温情剧《百媚千娇》。

2009年，凭借剧情片《明天》获得新锐榜最佳男演员；

同年，出演古装神话喜剧《新济公活佛》。

2010年，主演青春网络剧《青春日记》。

2011年，出演历史题材电影《第一大总统》。

2012年，主演农村情感剧《生死依托》。

2013年，在家庭伦理剧《爱的保镖》中饰演林一浩。

2015年，主演见义勇为题材剧《别让我看见》；

随后，出演悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》；

同年，他还出演了年代抗战爱情剧《爱人同志》。

2016年，在商战情感剧《活法》中饰演张深。

2017年， 主演年代战争剧《铁血荣耀》；

5月，主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》播出，

8月，主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机。

2018年，在悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》中饰演楚之翰；

随后，出演年代悬疑剧《冬蛾》。

2019年，主演都市情感剧《小怜与格尔》。

2020年主演央视开年大剧《破局1950》，在剧中饰演男一号韩立冬。

同年主演央视扶贫项目电视剧《金色索玛花》，饰演彝族青年日火，

以及建党百年献礼剧《红果果金担担》，饰演海归博士李梦林。

2021年，主演古装爱情剧《祝卿好》，饰演陆铭山；

同年，主演乡村振兴题材电视剧《老兵荣耀》，饰演退伍军人马永兵；

随后，主演都市热血励志剧《追光者》，饰演医生蔡宇萧。